Respuesta ultrarrápida de tecnología sanitaria: olaratumab / Ultra-fast response of health technology: olaratumab

OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del olaratumab en el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadío avanzado, para su registro bajo condiciones especiales. INTRODUCCIÓN: Los sarcomas constituyen un grupo heterogéneo de tumores sólidos raros de origen de células mesenquimales, con características clínicas y patológicas distintas, y generalmente se dividen en 2 grandes categorías: sarcomas de tejidos blandos (incluyendo grasa, músculo, nervio y envoltura nerviosa, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos) y sarcomas de hueso . Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son los sarcomas más frecuentes . Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que engloban a más de 70 subtipos histológicos diferentes, y derivan tanto de estructuras somáticas de soporte como viscerales . Algunos de ellos se consideran de forma conjunta, atendiendo a sus características clínicas, pronósticas o terapéuticas, mientras que otros se consideran como entidades individuales. Pueden afectar a músculos, grasa, nervios, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos en cualquier parte del cuerpo. Aunque aparecen con mayor frecuencia en las extremidades, también son comunes en las vísceras, el retroperitoneo, la pared torácica o abdominal y la región de cabeza-cuello3 . Los STBs se presentan en un 90% localizados, aunque entre un 30-40% tendrán recidiva metastática en los siguientes 5 años desde el tratamiento inicial. TECNOLOGÍA: Olaratumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, producido en células murinas (NS0) por tecnología de ADN recombinante , creado para reconocer y unirse a una proteína denominada receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα) que puede afectar el crecimiento de las células tumorales. Esta proteína suele estar presente en la superficie de las células, donde desempeña un papel en la regulación de la multiplicación celular. En algunos cánceres, como el STB, esta proteína se encuentra presente en concentraciones altas o es hiperactiva, lo que provoca que las células se conviertan en células cancerosas. Al unirse al PDGFRα en las células del sarcoma, se espera que olaratumab bloquee su actividad y retrase así el crecimiento del cáncer . La dosis recomendada de olaratumab es 15 mg/kg, administrados como una infusión IV durante 60 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Durante los primeros ocho ciclos, el olaratumab se administra con doxorrubicina . En noviembre de 2016, la European Medicines Agency (EMA) le otorgó a Lartruvo® la designación de medicamento huérfano5 . El 19 de octubre de 2016, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó de manera acelerada el olaratumab, basándose en los resultados de estudios clínicos que demostraron prolongar la supervivencia. Sin embargo, la agencia aclara que se necesitan más estudios para determinar si este fármaco es efectivo en un número mayor de pacientes con STB. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en Medline, Clinical trials.gov, NICE (National Institute for Health and Care Excellence) y en agencias reguladoras de países de alta vigilancia. La estrategia de búsqueda fue: Olaratumab AND Soft Tissue Sarcoma. Límites: seres humanos, sin restricción de lenguaje. Se obtuvo un ensayo clínico fase Ib/II (JGDG) que constituye el estudio aportado para su registro y el estudio JGDJ, de fase III confirmatorio, que se encuentra en curso, del cual no se dispone de resultados. RESULTADOS: El estudio de Tap et al (2016) , fase Ib/II, aleatorizado y abierto, comparó olaratumab en combinación con doxorrubicina, frente a doxorrubicina sola, en pacientes con STB no resecable y no susceptibles de abordaje curativo con cirugía o radioterapia y no tratados previamente con antraciclinas. En la fase 1b del estudio, se incluyeron 15 pacientes que recibieron olaratumab (15 mg/kg) por VI (vía intravenosa) el día 1 y día 8, más doxorrubicina (75 mg/m2) el día 1 de cada ciclo de 21 días, durante 8 ciclos. Después de 8 ciclos de la combinación, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, a los pacientes se les permitió recibir monoterapia con olaratumab hasta la progresión de la enfermedad. Tras la confirmación del perfil de seguridad en la fase Ib del estudio, 133 pacientes que no habían sido tratados con doxorrubicina previamente fueron aleatorizados 1:1 en la fase II del estudio. Un total de 64 pacientes fueron tratados en el grupo estudio olaratumumab-doxorrubicina y 65 en el grupo control, 30 de los cuales recibieron por lo menos una dosis de olaratumab como monoterapia, tras la suspensión de doxorrubicina como único fármaco. Se administró olaratumab en infusión IV 15 mg/kg, durante 60 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable frente a doxorrubicina. La dosis estándar fue de 75 mg/m2 en STB avanzados del adulto. Se administraron hasta 8 ciclos con soporte de dexrazoxano desde el ciclo 5 y en la rama de combinación, tras 8 ciclos, se seguía con la administración de olaratumab de mantenimiento. En este ensayo estaban representados más de 25 subtipos de diferentes sarcomas de tejidos blandos, siendo los más frecuentes leiomiosarcoma (38,4%), sarcoma pleomórfico no diferenciado (18,1%) y liposarcoma (17,3 %). Otros subtipos tuvieron escasa representación. Los pacientes habían recibido de 0-4 líneas de tratamiento previas para el estadio avanzado de la enfermedad, pero no habían recibido tratamiento previo con antraciclinas. El número de pacientes que recibió tratamiento sistémico tras el estudio fue similar en ambos grupos. Se utilizó análisis por intención de tratar (ITT). Además, se realizó una revisión ciega independiente de las evaluaciones radiológicas. El objetivo primario del estudio fue la Sobrevida Libre de Progresión (SLP). Los objetivos secundarios incluyeron la Supervivencia Global (SG) y la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO). CONCLUSIÓN: En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), variable principal del estudio, la combinación de olaratumab y doxorubicina mostró resultados superiores, con una mejoría en la mediana de 2,5 meses con respecto a la doxorubicina en monoterapia. Los pacientes con sarcoma avanzado de tejido blando tratados con monoterapia de doxorrubicina tienen una sobrevida de 12 a 16 meses después de comenzar el tratamiento. Con respecto a la superviviencia global, la combinación olaratumab y doxorubicina también demostró superioridad, mejorando la mediana de la supervivencia en 11,8 meses frente a la doxorrubicina en monoterapia. Es inesperado que la magnitud del beneficio alcanzado en la superviviencia global no vaya acompañado de un impacto aún mayor en la supervivencia libre de progresión, lo cual puede generar alguna controversia sobre la eficacia del olaratumab. Se debe tener presente que diversos factores pueden jugar a favor de estas divergencias, como ser: el azar, el pequeño tamaño muestral y la inclusión de pacientes con enfermedades heterogéneas y carentes de biomarcadores de selección molecular.(AU)

Respuesta ultrarrapida de tecnologia sanitária: ácido cólico / Ultrarapid response of sanitary technology: colic acid

INTRODUCCIÓN: El término colestasis comprende todas las situaciones en las cuales existe un impedimento en el flujo normal de bilis desde el polo canalicular del hepatocito hasta el duodeno, lo que produce alteraciones morfológicas, fisiológicas y clínicas. De acuerdo a su mecanismo de producción se clasifican en colestasis intra y extrahepáticas, la cual es universalmente aceptada y fue establecida por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado (1994), ya que provee un esquema práctico, con importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Los mecanismos involucrados en las colestasis intrahepáticas familiares suceden por: 1. alteración del transporte canalicular de los componentes normales de la bilis: debido a mutaciones en los genes que codifican estos transportadores. 2. defectos en la síntesis de ácidos biliares: a consecuencia de diferentes deficiencias enzimáticas específicas, debidas a mutaciones1 . El trastorno de la síntesis de ácidos biliares (en inglés

Buflomedil / Buflomedil

CONTEXTO: El buflomedil comenzó a comercializarse en el año 1974, para el tratamiento sintomático de la claudicación intermitente causada por la obstrucción de las arterias de los miembros inferiores. En 2006, el Ministerio de Salud francés tomó una serie de medidas, basadas en las investigaciones realizadas por las áreas de farmacovigilancia, que revelaron casos graves asociados al uso de buflomedil, tales como trastornos neurológicos (mioclonía, convulsiones y estado epiléptico) y cardiovasculares (hipotensión, trastornos del ritmo y paro cardíaco), uso inapropiado (incumplimiento de la indicación y/o contraindicaciones, inadecuada dosificación, uso en pacientes con insuficiencia renal) y casos de intoxicación voluntaria, principalmente en adultos jóvenes. TECNOLOGÍA: IFA: BUFLOMEDIL Código ATC: C04AX20 Categoría Terapéutica: vasodilatador periférico. El buflomedil es un vasodilatador que aumenta el flujo sanguíneo en el cerebro y otras partes del organismo. Está indicado en el tratamiento de: -Los síntomas de la arteriopatía oclusiva periférica (AOP en estadio II) que genera claudicación intermitente; -Fenómeno de Raynaud, que es una afección causada por espasmos vasculares desencadenados por bajas temperaturas o emociones fuertes que bloquean el flujo sanguíneo a las extremidades, orejas y nariz; -Accidente Cerebro Vascular Isquémico (ACVI). OBJETIVO: Evaluar la seguridad y eficacia del buflomedil para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, la claudicación intermitente y el fenómeno de Raynaud. BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda en MEDLINE, NICE, INHATHA, Portal salud Madrid, BIREME, Universidad York, PROSPERO, EPISTEMONIKOS, Brisa, LILACS, Trip, Base de datos ensayos clínicos OMS, Clinical trials.gov, DOAJ, RedETSA, IACS, Embase, Instituto Carlos III, Osteba, Revista Nature, búsqueda manual y en las Agencias Regulatorias de Japón, Australia, EE.UU., Canadá, Uruguay, Brasil y Chile. La estrategia de búsqueda fue buflomedil, en humanos, lenguaje restringido a inglés y español, teniendo en cuenta los estudios publicados desde 1998 hasta el 10 abril 2018. Para la realización de este informe se incluyeron 3 metaanálisis (MA), una serie de casos y un informe de EMA. RESULTADOS: Eficacia: Fenómeno de Raynaud (FR): El MA de Stewart5 et al (2012) incluyó numerosos estudios para el tratamiento de este fenómeno, pero sólo una ICCA (Investigación Clínica Controlada Aleatorizada) para buflomedil (Le Quintrec6 , 1991) que incorporó 31 participantes con FR primario, aleatorizados en dos ramas a recibir buflomedil 300 mg dos veces por día o placebo, con un seguimiento de seis meses. Se midió frecuencia y severidad de FR. Los participantes presentaron una frecuencia basal para este fenómeno de 24 ataques por semana en ambos grupos. Luego de la intervención, la diferencia en la frecuencia de ataques semanales entre ambos grupos favoreció a buflomedil con una diferencia de medias (DM) -8,82 IC95% -17,55 a -0,09, el intervalo de confianza fue amplio y cerca de la línea de no discriminación. La DM, en el score de severidad del fenómeno de Raynaud, también resultó a favor de buflomedil, pero no fue estadísticamente significativa (DM -0,41 IC95% -0,84 a 0,02). Consideramos que la calidad de evidencia de este estudio resultó baja según el sistema Grade, por imprecisión debido al bajo tamaño muestral y a los amplios intervalos de confianza. Claudicación Intermitente (CI): El MA de deBacker7 et al (2013) incluyó dos ICCAs para el tratamiento de la CI, con 127 participantes que recibieron buflomedil oral comparado con placebo. Los puntos finales evaluados fueron la distancia de caminata libre de dolor (DCLD) y la distancia máxima de caminata (DMC), las que se analizaron mediante una prueba de ejercicio estandarizada. Los autores determinaron que la evidencia para evaluar la eficacia de buflomedil fue escasa. Las 2 ICCAs incluidas mostraron resultados moderadamente positivos a favor del buflomedil; esto se ve menoscabado por el sesgo de publicación (los autores refirieron que al menos 4 estudios no fueron publicados). El estudio de Trübesteinet8 et al (1984) (N=113; 20 abandonaron el tratamiento) fue bien diseñado, con una duración del seguimiento de 12 semanas. La Diferencia Ponderada de Medias (DPM) para la distancia de caminata libre de dolor fue de 75,1 m IC95% 20,6 a 129,6 y para la distancia máxima de caminata la DPM 80,7 m IC95% 9,4 a 152. El estudio de Diamantopulus9 et al (2001), que incluyó participantes diabéticos (N=40; 6 abandonaron) con CI, tuvo un seguimiento de 6 meses. La DPM para la distancia de caminata libre de dolor fue 80,6 m IC95% 3 a 158,2 y para la distancia máxima de caminata la DPM fue 171,4 m IC95% 51,3 a 291,5. Ambas ICCAs mostraron significación estadística en pacientes que utilizaron buflomedil, tanto para DCLD como para DMC; sin embargo, mostraron amplios intervalos de confianza. Consideramos que estos dos estudios poseen muy baja calidad, tal como se aprecia en la siguiente tabla. Cabe destacar que los autores excluyeron gran número de estudios por su mala calidad. Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI): El MA de Wu10 et al (2015) evaluó 26 ICCAs (N=2756) realizados en China. Los estudios incluyeron pacientes hospitalizados durante los primeros días luego de la presentación clínica del ACVI. La media de edad fue de 58 a 75 años. La mayoría de los ICCAs administraron buflomedil intravenoso, con una dosis diaria de 200 mg durante 14 días. El punto final primario fue mortalidad o discapacidad a largo plazo (3 meses). Además, los autores reportaron mortalidad y discapacidad a corto plazo (al finalizar el tratamiento con buflomedil). Los puntos finales secundarios fueron: mejoría del déficit neurológico y seguridad. Para el punto final primario se incluyó el estudio de Cui et al (2005) (N=200), por ser el único que reportó muerte y discapacidad a largo plazo (3 meses). Los sobrevivientes de ACVI tratados con buflomedil presentaron menor riesgo de sufrir el resultado combinado muerte o discapacidad a largo plazo que aquellos en el grupo control (N=200; RR 0,71, IC95% 0,53 a 0,94). La mortalidad en el grupo con buflomedil a los 3 meses de seguimiento, fue 14% versus 15% en el grupo control (RR 0,93 IC95% 0,48 a 1,83). El grupo buflomedil presentó una incidencia de discapacidad a los 3 meses de 27% versus 43% en el grupo control (RR 0,63 IC95% 0,42 a 0,93), siendo ésta una diferencia estadísticamente significativa. También se incluyeron 8 estudios (Bu 2010; Chen 2002a; Dong 2004; Lu 2003; Niu 2008, Pan 2007; Qian 2006; Yang 2012) con 1.056 participantes que reportaron mortalidad a corto plazo y un estudio (Li, 2008) con 85 participantes que reportó discapacidad a corto plazo. La mortalidad a corto plazo fue evaluada en ocho estudios, de los cuales los autores tomaron sólo cuatro (Pan, 2007; Chen 2002a; Qian 2006; Lu 2003) para realizar la revisión del MA, que no demostró diferencia en el riesgo de muerte entre ambos tratamientos (buflomedil N=369 vs control N=362; RR 0,45 IC95% 0,14 a 1,46; I2= 0%). La discapacidad a corto plazo fue evaluada en un estudio (Li, 2008) que comparó buflomedil N=44 vs control N=41, mediante el índice de Barthel. Informaron una DM 15 IC95% 5,83 a 24,17 en el grupo buflomedil que sugiere mejor resultado. Respecto al punto final secundario, se incluyeron 26 estudios con 2.756 participantes que reportaron déficit neurológico. No se encontró evidencia robusta para ninguno de los resultados analizados. Dado que no se pudo acceder a los estudios primarios, el análisis de calidad de evidencia no pudo ser realizado por este Programa. Sin embargo, los investigadores del MA determinaron que la calidad de evidencia fue baja, de acuerdo a los principios de Grade por presencia de sesgos, falta de cegamiento y enmascaramiento, sesgo de publicación e imprecisión por bajo tamaño muestral y amplios intervalos de confianza. DISCUSIÓN: De acuerdo a la evidencia presentada anteriormente, los investigadores encontraron resultados moderadamente positivos a favor del buflomedil en el tratamiento del fenómeno de Raynaud, la claudicación intermitente y el accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, la baja o muy baja calidad metodológica, el pequeño tamaño muestral, los amplios intervalos de confianza y el sesgo de publicación debilitan la estimación del efecto para los puntos finales analizados. Por otra parte, el uso de buflomedil se asocia a EA cardiológicos (principalmente taquicardia, hipotensión, trastornos del ritmo ventricular y paro cardíaco) y neurológicos (principalmente convulsiones, mioclonía y estado epiléptico) que ocurren bajo condiciones terapéuticas, especialmente en pacientes de edad avanzada que son la principal población para la cual se encuentra indicado. Estos riesgos se ven agravados por el hecho de que buflomedil es un fármaco con un índice terapéutico estrecho, lo cual requiere adaptación/ajuste de la dosis para la función renal. Este tópico es de particular importancia en la práctica asistencial, pues de lo contrario se podría generar una toxicidad que pondría en riesgo la vida del paciente.

Respuesta ultrarrápida de tecnología sanitaria: opicapona / Ultrafast response of healthcare technology: opicapona

INTRODUCCIÓN: Levodopa es el tratamiento más efectivo para el manejo de EP. Sin embargo, muchos pacientes que reciben tratamiento prolongado con dicha droga desarrollan fluctuaciones musculares y disquinesia. Los pacientes reportan que presentan varias horas por día en estado off y esto afecta su calidad de vida. Por este motivo, el control de las fluctuaciones motoras es un objetivo importante en muchos pacientes. Las fluctuaciones motoras de final de dosis se asocian a la vida media corta del tratamiento con levodopa vía oral (60-90 minutos aproximadamente). TECNOLOGÍA: Opicapona: Opicapona es un inhibidor periférico, selectivo y reversible de la catecol-Ometiltransferasa (COMT), dotado de una unión de alta afinidad que se traduce en una tasa de disociación del complejo lenta y una duración de acción in vivo larga y constante (>24 horas). En presencia de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (IDDC), la COMT se convierte en la principal enzima metabolizante de la levodopa, catalizando su conversión en 3-O-metildopa (3-OMD) en el cerebro y la periferia. En pacientes que toman levodopa y un IDDC periférico, como carbidopa o benserazida, la opicapona aumenta los niveles plasmáticos de levodopa, mejorando así la respuesta clínica a levodopa. La dosis recomendada de opicapona es de 50 mg una vez por día. Opicapona aumenta los efectos de la levodopa. Se debe administrar como adyuvante al tratamiento con levodopa. EPIDEMIOLOGÍA: La Enfermedad de Parkinson es un proceso degenerativo de presentación generalmente esporádica. La causa es desconocida, aunque probablemente es multifactorial, siendo los principales factores etiológicos de naturaleza genética y ambiental. La EP ataca varones y mujeres de todas las razas, ocupaciones y países. La media de edad en que comienza es de unos 60 años, pero se han identificado casos en individuos que tienen entre 20 y 29 años y otros todavía más jóvenes. La frecuencia con que aparece la enfermedad aumenta con el envejecimiento. La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa (después de la enfermedad de Alzheimer), con una tasa de incidencia media anual estandarizada por edad en países de altos ingresos de 14/100.000 habitantes de la población total y 160/100.000 personas ≥65 años. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia y deficiencias de la locomoción conocidas como los "signos cardinales" de la misma. Otras manifestaciones incluyen rigidez de la marcha, inestabilidad postural, dificultad del habla, perturbaciones del sistema autónomo, alteraciones de la función sensitiva, cambios en el ánimo, insomnio, deficiencias cognitivas y demencia senil. CONCLUSIÓN: Opicapona es un inhibidor de catecol-o-metiltransferasa que se utiliza como adyuvante de Levodopa para tratamiento de fluctuaciones motoras de final de dosis y fenómeno on-off, en adultos con enfermedad de Parkinson. La eficacia de opicapona fue estudiada en dos estudios fase 3, cuyo objetivo primario fue el estudio de fenómenos on-off según registro de los pacientes. Se demostró que una dosis diaria de opicapona 50 mg comparada con placebo otorga una mejoría medida en minutos de tiempo off de -55,3 (IC95% -92,0 a -18,6) y -52,4 (IC95% -89,1 a -15,7) en cada estudio respectivamente. Respecto de la seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron disquinesias, constipación, boca seca, e insomnio. Este fármaco no constituye la única opción para el tratamiento de la enfermedad y su indicación debe ser valorada en función del beneficio agregado probable y en pacientes que no responden al tratamiento disponible. Nada obsta para su importación, quedando su uso adecuado y en ámbito adecuado, bajo estricta responsabilidad de su médico tratante.

Verubecestat (MK-8931) / Verubecestat (MK-8931)

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas de amiloide extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares los cuales se presentan inicialmente a nivel del hipocampo y posteriormente se extiende a nivel de la sustancia gris cortical. Las placas amiloides, también llamadas placas seniles, resultan del depósito péptidos Aß agregados, que pueden producirse naturalmente mediante divisiones secuenciales de la proteína precursora amiloide (APP) por acción de las enzimas ß (beta) y Y (gama) secretasas. La llamada proteína BACE1 (aspartil proteasa ligada a la membrana) es una enzima ß secretasa que actúa inicialmente en la secuencia de generación de péptidos Aß. Se ha demostrado que su deficiencia suprime la generación de dichos péptidos en modelos de ratón, lo cual ha llevado al desarrollo de fármacos que actúen inhibiéndola. El Verubecestat (MK-8931) es un inhibidor de las enzimas BACE1 y BACE2. La inhibición de la enzima BACE1 interfiere en la cascada de síntesis del amiloide independientemente de la especie y el estado de agregación del amiloide. La inhibición de la proteína BACE es propuesta como una terapéutica a largo plazo para limitar la producción de Aß. EPIDEMIOLOGIA: La demencia constituye un síndrome caracterizado por deterioro de la función cognitiva, generalmente de naturaleza crónica y progresiva. La demencia afecta la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. Existen múltiples causas de demencia, dentro de las cuales el Alzheimer es la forma más común de presentación representando el 60-70 % de los casos, según la Organización Mundial de la Salud. La demencia afecta a nivel mundial a unos 47,5 millones de personas, de las cuales un poco más de la mitad (58%) viven en países de ingresos bajos y medios. Cada año se registran 7,7 millones de nuevos casos y la tendencia va en aumento, en paralelo con la mayor expectativa de vida. RESUMEN DE LA EVIDENCIA: Se realizó una búsqueda en la Food and Drug Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA) sin obtenerse información. En Pubmed la estrategia de búsqueda utilizada fue: Verubecestat [All Fields] sin límites ni restricciones del lenguaje. Dicha búsqueda retornó 6 publicaciones, de las cuales una corresponde a estudios en animales, dos se refieren a los mecanismos de síntesis química y los otros tres son revisiones narrativas. CONCLUSIÓN: De la información disponible sobre los resultados de la fase Ib no se puede establecer el beneficio clínico que implicaría la reducción de los biomarcadores detectados en el líquido cefalorraquídeo. Los estudios fase II/III están en curso y no hay ninguna información de avance sobre sus resultados. No hay ninguna información disponible sobre los beneficios en las escalas de medición propuestas para evaluar resultados clínicos. No se cuenta con ninguna información ni siquiera de resultados clínicos alentadores que sostengan su uso, fuera de un estudio clínico. Es por ahora un tratamiento experimental del cual aún no se conocen resultados que sugieran eficacia clínica. Sin datos y con la fase II inconclusa, su uso queda bajo absoluta responsabilidad del profesional actuante y su ingreso queda sujeto a la evaluación fuera del ámbito de actuación del programa de evaluación de tecnología sanitaria de ANMAT.

Respuesta ultrarrápida de tecnología sanitaria: avelumab / Ultrafast response of sanitary technology: avelumab

INTRODUCCIÓN: El Avelumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 humana dirigido contra el ligando 1 de muerte programada (PD-L1). El PD-L1 es una proteína presente en la superficie de las células tumorales, que actúa evitando el ataque por las células del sistema inmune. El Avelumab se une a este ligando y bloquea la interacción entre el PD-L1 y sus receptores. Esto elimina los efectos supresores de PD-L1 en los linfocitos T CD8+ antitumorales, generando como resultado la restauración de la respuesta de los linfocitos T citotóxicos. Se ha propuesto el Avelumab para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico (mMCC). La EMA (European Medicines Agency) 5 autorizó su comercialización con designación huérfana en septiembre de 2017 para el tratamiento en monoterapia de adultos con mMCC. La FDA (Food and Drug Administration)6 lo hizo en marzo del corriente año, para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos >12 años con mMCC. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del Avelumab en el tratamiento del carcinoma de células de Merkel metastásico, para su registro bajo condiciones especiales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en Medline, Clinical trials.gov, Cochrane database, NICE (National Institute for Health and Care Excellence), PROSPERO, Univadis, JAMA, Orphanet, Trip database, LILACS, EPISTEMONIKOS y en agencias reguladoras de países de alta vigilancia. Asimismo, se tuvo en consideración la información aportada por el solicitante. La estrategia de búsqueda fue: Avelumab AND metastatic Merkel cell carcinoma. Límites: Seres humanos, sin restricción de lenguaje. De la búsqueda realizada, se encontraron: 2 estudios de Fase 1, los cuales fueron aportados por el solicitante y 1 estudio Fase 2. El NICE (National Institute for Health and Care Excellence) informa que se encuentra en desarrollo una evaluación que será publicada en abril de 2018. CONCLUSIÓN La respuesta objetiva (RC + RP) informada fue 31,8%. La respuesta completa sólo se informó en 8 pacientes (9%). Los autores informaron que, según la estimación de Kaplan Meier, la mediana de sobrevida global fue de 12,6 meses (IC95% 7,5 a 19). Los EA más frecuentes fueron fatiga y los relacionados con la infusión. Los EA inmunomediados posibles relacionados con el tratamiento, fueron informados en 6 pacientes (7%). En 5 pacientes (6%), informaron EA serios relacionados con el tratamiento. Si bien la búsqueda bibliográfica se basó en el Avelumab, se detectó un estudio fase 2 que evaluó la eficacia del Pembrolizumab en el tratamiento del carcinoma de células de Merkel avanzado (estadios IIIB y IV). Según la Disposición ANMAT 269/20168 , el Pembrolizumab se encuentra inscripto en el Registro de especialidades Medicinales "Bajo Condiciones Especiales" para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con Ipilimumab. En función de la evaluación realizada, se considera que el Avelumab no es el único tratamiento para esta condición clínica, pero podría ser indicado bajo condiciones especiales.

Vacuna del virus del papiloma humano: seguridad y eficacia / Human Papilloma Virus Vaccine: Safety and Efficacy

INTRODUCCIÓN: Las infecciones del virus del papiloma humano (HPV) se transmiten principalmente por vía sexual, siendo su transmisión elevada; la mayor parte las infecciones son transitorias y benignas. Los tipos 6 y11 son responsables de las lesiones de bajo grado y del 80% de las verrugas genitales, mientras que la infección persistente en las mujeres por los tipos oncogénicos de HPV (casi siempre los 16 y 18) pueden provocar lesiones precancerosas que si no se tratan son susceptibles de progresar a cáncer de cuello uterino, También la infección por el HPV puede ser responsable del 90% de los cánceres de ano, 70% de los de vagina, 50% de pene, 40% de vulva y del 13 al 72% de los cánceres orofaríngeos. Con respecto a generaciones anteriores, cada vez es más precoz el inicio de las relaciones sexuales, con un número más elevado de compañeros sexuales. Estas nuevas conductas pueden contribuir al aumento de la prevalencia de la infección por el HPV. La familia del HPV cuenta con más de 120 tipos víricos que, en función de su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y bajo riesgo oncogénico. El paradigma de los primeros lo constituyen los tipos 16 y 18 y el de los segundos los tipos 6 y 11. Se estima que 527.624 nuevos casos de cáncer cervical se diagnostican anualmente en el mundo, y aproximadamente ocurren 265.672 muertes por año, siendo la segunda causa de muerte a nivel mundial entre los 15 a 44 años. En la Argentina se diagnostican 5.000 casos nuevos por año de neoplasias cervicales invasoras y 1.800 mueren por año por cáncer cervicouterino. En este contexto, se han introducidos las vacunas contra el HPV, con el propósito de disminuir la incidencia y mortalidad por cáncer cérvico-uterino. En la Argentina, la vacuna contra el virus del papiloma humano fue incorporada al calendario nacional de vacunación en el año 2011, destinada a las niñas de 11 años nacidas a partir del año 2000. Posteriormente, fue incluida también para los varones de 11 años de edad. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y cuadrivalente del HPV en la prevención de las infecciones y verrugas anogenitales, de la neoplasia epitelial cervical y del cáncer de cuello uterino. MATERIAL Y MÉTODO: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: Efficacy and safety of the human papillomavirus (HPV) vaccine Se exploraron las siguientes bases de datos: Cochrane library, Pub Med, Trip Database y se realizaron búsquedas secundarias. Se seleccionaron revisiones sistemáticas, meta-análisis e investigaciones clínicas controladas aleatorizadas publicadas en los últimos 5 años. Se incluyeron 14 estudios: 1 meta-análisis, 1 revisión sistemática, 7 ensayos clínicos controlados y 5 estudios de seguimiento de 5 ensayos controlados previos publicados entre los años 2012 y 2017, que evaluaran eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y/o cuadrivalente para el virus del papiloma humano. RESULTADOS: Cortés (7) refiere que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda utilizar al CIN2+ y a la persistencia de la infección por HPV como variables subrogadas de eficacia ante la imposibilidad ética y metodológica de establecer el cáncer de cuello uterino como variable final de la eficacia en los ensayos. La medida del efecto utilizada para evaluar la eficacia de la vacuna fue la reducción del riesgo relativo (RRR) El concepto de infección persistente se basa en el momento del seguimiento, en el cual aparece el incremento significativo de riesgo de desarrollar CIN2+, que informaciones recientes lo sitúan por arriba de los 12 meses de infección. De acuerdo a estas recomendaciones, comentaremos fundamentalmente dichos puntos finales que evalúan la eficacia de los estudios incluidos en esta evaluación. CONCLUSIÓN: Los resultados de los estudios incluidos fueron notablemente consistentes entre ellos, mostrando una elevada eficacia en la prevención de lesiones asociadas a la infección por los tipos de HPV-6/11/16/18 y también una elevada inmunogenicidad, con tasas de seroconversión próximas al 100% y con títulos de anticuerpos superiores a los logrados a través de la infección natural27. Las vacunas demuestran un alto perfil de seguridad, con un balance riesgo beneficio positivo27. Estos resultados se traducen en la prevención de la infección, de lesiones precancerosas, de lesiones neoplásicas cervicales, vaginales, vulvares y de las verrugas anogenitales. Confiere además, cierta protección cruzada contra otros serotipos no incluidos en la vacuna.

Cannabinoides y dolor / Cannabinoids and pain

INTRODUCCIÓN: El dolor es una experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada a daño tisular real o potencial, o bien descrita en términos de tal daño. El dolor tiene una alta prevalencia y un gran impacto individual, familiar, laboral, social y económico. El dolor crónico es una de las afecciones más incapacitantes y costosas en América del Norte, Europa y Australia. Las estimaciones de la prevalencia del dolor crónico, según los estudios evaluados, oscilan entre el 10,1% y el 55,2%. La OMS (Organización Mundial de la Salud) ha establecido la escalera terapéutica para el tratamiento del dolor, en la cual se identifica a los opiodes como la principal opción para el tratamiento del dolor asociado a cáncer moderado a severo, junto a otros no opioides y adyuvantes, según sea necesario. Las terapias complementarias aprobadas pueden incluir antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides, anticonvulsivantes y antidepresivos. Una minoría de pacientes, entre el 10% y el 20%, siguen experimentando dolor significativo a pesar del adecuado tratamiento. Los cannabinoides han sido estudiados para el tratamiento del dolor y la espasticidad asociados a esclerosis múltiple, control de náuseas y vómitos, estimulación del apetito y analgesia. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de los cannabinoides en el tratamiento del dolor en pacientes de cualquier edad. MATERIALES Y MÉTODOS: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras clave: cannabi* AND pain. Límites: seres humanos, revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos, estudios publicados entre 2007-2017 en idioma inglés, español y alemán. Se exploraron bases de datos Cochrane Collaboration, PubMed, Biblioteca Virtual en Salud (BVS), Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, UNIVADIS, PROSPERO, Clinicaltrials.gov y búsqueda manual. Se incluyeron 24 estudios: 18 revisiones sistemáticas y 6 metaanálisis, publicados entre 2007 y 2017, con los siguientes puntos finales: reducción del dolor neuropático crónico, esclerosis múltiple (EM), fibromialgia, dolor asociado a cáncer, artritis reumatoidea (AR), dolor crónico no asociado a cáncer, dolor espinal crónico; tolerabilidad y seguridad. CONCLUSIONES: Los cannabinoides (nabilona, THC:CBD, THC) mostraron ser beneficiosos en el tratamiento del dolor crónico, cuando se los comparó con placebo. (CBD:cannabidiol). Los estudios que compararon los cannabinoides (nabilona) con dihidrocodeína o amitriptilina no mostraron diferencias entre ellos. Todas las dosis de THC demostraron efecto analgésico. El mayor alivio se consiguió con dosis altas (15-20 mg). El efecto analgésico del THC es comparable al obtenido con la codeína. El uso de cannabinoides permitió reducir la dosis de opiodes, como así también suspender otros esquemas terapéuticos adyuvantes como AINES, antidepresivos tricíclicos, dexametasona u ondansetrón. Se evidencia de esta manera el rol de los cannabinoides como tratamiento adyuvante para el dolor. El dronabinol demostró efectos mixtos (mejoría-empeoramiento) para el dolor. El nabiximols mostró beneficios para el tratamiento del dolor en pacientes con esclerosis múltiple. Los eventos adversos a corto plazo fueron leves. Con respecto a los eventos a largo plazo, principalmente observados con los productos que contienen THC, se describieron trastornos del espectro psicótico y síntomas maníacos. Los cannabinoides deben ser considerados como una opción terapéutica adyuvante en el tratamiento del dolor crónico.

Criolipólisis: su aplicación en la medicina estética / Cryolipolysis: its application in aesthetic medicine

INTRODUCCIÓN: La adiposidad localizada está frecuentemente asociada a insatisfacción con la forma del cuerpo, alteración de la autoestima y de las relaciones interpersonales. En la actualidad, el auge de procedimientos estéticos es impulsado por la generación del baby boom, que busca minimizar o retrasar los signos del envejecimiento, lo cual muchas veces se transforma en una obsesión por alcanzar estándares de belleza y formas ideales del cuerpo. Una encuesta reveló que, en el año 2016, los estadounidenses gastaron más de 15 mil millones de dólares en procedimientos estéticos quirúrgicos combinados con aquellos no quirúrgicos, siendo el procedimiento más popular la liposucción. Sin embargo, desde su advenimiento en los años ´70, el número de procedimientos quirúrgicos ha disminuido, tal vez por conocerse los inconvenientes provocados por la anestesia y los riesgos inherentes a la cirugía, sumados los tiempos de reposo prolongado y a efectos tales como dolor e hinchazón. Mientras tanto, el número de procedimientos mínimamente invasivos - denominados lunch time procedures pues se completan en menos de 2 horas- han aumentado, registrándose en el año 2000 un incremento del 137%. Entre los tratamientos no quirúrgicos se encuentran: láser (lipólisis), ultrasonido, radiofrecuencia y luz infrarroja con evidencia variable en cuanto a su eficacia. Todos ellos tienen por ventaja que el paciente puede volver a su actividad normal inmediatamente después del tratamiento. Sin embargo, no tuvieron éxito debido a sus limitaciones terapéuticas, sumadas a la cantidad de sesiones y los escasos resultados clínicos. La propuesta estética actual para deshacerse de aquellos cúmulos grasos que persisten en pacientes que realizan dieta y ejercicio es la criolipólisis (CL), la cual ha presentado resultados estadísticamente significativos, con efectos adversos leves que desaparecen a las semanas del tratamiento. La CL surge como una técnica no invasiva, la cual es controlada y focalizada, cuya finalidad es la reducción del contorno corporal, para destruir el tejido adiposo subcutáneo a través de la apoptosis de los adipocitos, sin afectar al tejido circundante. Si bien un solo tratamiento de CL puede bastar para resolver el problema de pequeñas acumulaciones de grasa localizada, los resultados no son inmediatos, sino que hay que esperar 2 o 3 semanas para comenzar a ver cambios considerables en el área tratada. Por lo tanto, este procedimiento estético no es aconsejado para pacientes obesos con flacidez cutánea considerable, pues no es una forma de perder peso o de tratar la obesidad. Además, es muy importante tener en cuenta que, en la actualidad, no existen estudios que evidencien que el tratamiento de CL este asociado a la pérdida permanente de grasa. OBJETIVO: Evaluar la seguridad y eficacia de la criolipólisis (CL) en la reducción del contorno corporal. TECNOLOGÍA: En la actualidad existe una gran oferta de técnicas y procedimientos estéticos, ya sea para corregir arrugas como para aumentar o reducir zonas, eliminar la grasa ó modelar zonas del cuerpo. Una amplia variabilidad tecnológica se encuentra disponible para satisfacer la demanda de los usuarios, hombres y mujeres, brindando procedimientos más seguros y de menor costo, con tiempos de recuperación más cortos. Como hemos mencionado precedentemente, la CL es una técnica no invasiva para la reducción del tejido adiposo subcutáneo por enfriamiento controlado y localizado de los adipocitos, la cual se propone como el procedimiento alternativo a la liposucción o a la lipólisis (técnica láser), siendo menos costos, menos riesgosa e igual de efectiva. El equipo de CL se compone de un aplicador en forma de copa, que utiliza vacío moderado para tirar de la capa de piel y grasa, posicionándola entre dos placas de enfriamiento. Éstas producen una intensa bajada de temperatura, lo que induce a la muerte de adipocitos del área de tratamiento; el hielo lipídico intracelular se forma alrededor de los 4 a 10° C (en comparación con el agua a 0° C). Un estudio demostró que, aún en condiciones de temperatura de 1° C, los adipocitos presentan daños y sus posibilidades de supervivencia disminuyen. DISCUSIÓN: En las últimas décadas, las opciones para el rejuvenecimiento de quienes quieren mejorar su apariencia física se han multiplicado en virtud de la amplia variedad de tecnologías disponibles, que continúa creciendo, y que incluyen neuromoduladores, rellenos, escleroterapia, peelings químicos, lipoescultura, el uso de láseres, IPL, CL, entre otros. Al igual que ocurre con todas las tecnologías terapéuticas, los pacientes que reciben este tipo de tratamientos estéticos no están exentos de riesgo. Por lo tanto, el conocimiento oportuno de las complicaciones para su uso por parte de los profesionales es fundamental a la hora de resguardar la salud del paciente. En el presente informe hemos descripto a la CL como una técnica de tratamiento segura y efectiva para la reducción del exceso de tejido adiposo localizado30 acorde a la evidencia disponible, la cual proviene de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos cuasiexperimentales o serie de casos, siendo las limitaciones de éstos el pequeño tamaño muestral, la heterogeneidad en cuanto a temperatura y factor de enfriamiento utilizados en los tratamientos estudiados y la posibilidad de la existencia de sesgos de publicación, habida cuenta que muchos estudios han sido financiados por los fabricantes del equipamiento. Los mejores resultados clínicos estarían asociados con la realización de masajes manuales después del tratamiento. Respecto del dolor y el disconfort durante el tratamiento, algunos autores destacan que fueron. resueltos con la administración de AINEs. No se observaron cambios en las estructuras nerviosas según las biopsias realizadas. No han sido evaluados los efectos de la CL a largo plazo. Sólo se ha publicado un pequeño estudio de dos sujetos tratados unilateralmente en un flanco y fotográficamente analizados luego de 5 años posteriores al procedimiento. En este estudio, se encontró que la reducción de grasa era duradera a pesar de las fluctuaciones en el peso corporal. Las evidencias disponibles en la actualidad muestran que la CL es una técnica en principio bien tolerada, con EA leves a moderados dentro de los cuales se incluyen: hormigueo, eritema, edema, moretones y entumecimiento, los cuales se resolvieron espontáneamente entre los 42 y 63 días posteriores a la intervención. CONCLUSIÓN: La CL es un procedimiento estético no invasivo que permite la reducción de pequeñas acumulaciones de grasa corporal en áreas que incluyen caderas, abdomen, cara interna y externa de los muslos, carilla interna de rodillas, brazos, espalda alta y baja, flancos, el tejido del pecho y el área submentoniana (debajo del mentón). Este procedimiento está indicado para su implementación sólo con fines estéticos y en aquellas personas que se encuentran dentro de un rango de peso apropiado para su talla y edad (IMC ≤ 30), realizan ejercicio de manera regular, mantienen una dieta saludable, poseen pequeños cúmulos grasos visibles en el tronco, miembros superiores e inferiores y cuello, y están dispuestos a mantener los resultados obtenidos en el procedimiento mediante un estilo de vida saludable y activo. Es muy importante resaltar el hecho de que esta técnica no está recomendada para pacientes con obesidad, dado que esta enfermedad sistémica crónica requiere tratamiento médico. Los estudios disponibles evaluados son de mediana o baja calidad, muestran que esta intervención es eficaz y bien tolerada con una baja incidencia de EA leves a moderados de resolución espontánea en el corto plazo. Dado que no hay estudios que evalúen su efectividad y seguridad a largo plazo, se debería proveer de estudios de mayor tiempo de seguimiento para comprobar su efectividad y seguridad. La población específica que se beneficia con su uso está bien determinada, y es de buena práctica no ampliar su indicación a poblaciones no estudiadas.

Eficacia y seguridad de la vacuna tetravalente para dengue (Dengvaxia NR) / Efficacy and safety of the tetravalent vaccine for dengue (Dengvaxia NR)

ANTECEDENTES Y CONTEXTO: El dengue es una enfermedad viral, causada por cuatro serotipos del virus Dengue (DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4) y transmitida al humano por mosquitos del género Aedes. A nivel mundial, el afecta 390 millones de personas por año, causando 96 millones de infecciones sintomáticas y medio millón de formas clínicas severas. El comportamiento del dengue en la Argentina es epidémico, y la ocurrencia de casos se restringe a los meses de mayor temperatura (noviembre a mayo), en estrecha relación con la ocurrencia de brotes en los países limítrofes. Si bien la Argentina no ha evidenciado, hasta el momento, una endemia de dengue en su territorio, se verifica la presencia del vector en la mayoría de las provincias del país. Por lo tanto, la introducción del virus dengue se produce a partir de viajeros infectados provenientes de países con circulación viral. La enfermedad puede presentarse en forma asintomática, como un cuadro febril inespecífico o puede causar las formas severas de la patología con hemorragia y shock. Las infecciones secundarias de dengue (infección por un serotipo viral seguida por infección por un serotipo DEN diferente), aumentan el riesgo de formas graves de la enfermedad (fiebre hemorrágica por dengue y síndrome de shock por dengue). Los anticuerpos anti-dengue transferidos pasivamente de madres a lactantes también incrementan el riesgo de estas formas clínicas en niños durante cierto tiempo. Es por este motivo que el estado inmunitario previo del paciente es un factor clave en el análisis de los riesgos de enfermar y de los posibles efectos de la vacunación. No existe ningún tratamiento específico para la enfermedad por Dengue, sólo tratamiento sintomático. Para la prevención se utilizan medidas medioambientales de control del vector y protección personal contra los mosquitos. En marzo 2017, la ANMAT aprobó la vacuna DengvaxiaNR, una vacuna tetravalente (contiene los 4 serotipos de dengue) a virus vivos atenuados. Ésta constituye la única vacuna aprobada para prevención de dengue a nivel mundial. Se encuentra aprobada en 16 países: Argentina, Bolivia, Brasil, Camboya, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Indonesia, Malasia, Méjico, Paraguay, Perú, Filipinas, Singapur, Tailandia y Venezuela. OBJETIVO: Evaluar la seguridad y la eficacia de la vacuna tetravalente para Dengue DengvaxiaNR en la práctica clínica. METODO: Para realizar la presente evaluación de tecnología sanitaria, se realizó una búsqueda en bases de datos. Se consideraron para su análisis aquellas publicaciones en inglés o castellano cuyo objetivo fuera la eficacia y/o seguridad de la vacuna tetravalente (DengvaxiaNR) exclusivamente. Se encontraron 305 publicaciones y se incluyeron 16 para la evaluación. RESULTADOS: Para el punto final eficacia se incluyeron 4 estudios clínicos controlados y aleatorizados. Villar L. et al: Participaron 20.869 niños, 13.920 recibieron la vacuna y 6.949 recibieron placebo. En el análisis por intención de tratar, que incluyó a todos los niños con al menos una dosis de vacuna desde el mes 0 al 25, la eficacia de la vacuna fue 64,7% (IC95% 58,7 a 69,8). La eficacia de la vacuna fue 83,7% (IC 95% 62,2 a 93,7) en niños que previamente habían sido expuestos al virus dengue (niños con anticuerpos positivos al ingreso), mientras que en los niños sin inmunidad previa la eficacia fue de 43,2% (IC95% -61,5 a 80). La eficacia de la vacuna para hospitalizaciones por dengue fue 80,3% (IC 95% 64,7 a 89,5). Respecto del dengue severo la eficacia fue 91,7% (IC 95% 31,4 a 99,8). Para fiebre hemorrágica por dengue, la eficacia fue 90% (IC 95% 10,7 a 99,8). Capeding MR, et al: Participaron 10.275 niños, 6.851 recibieron la vacuna y 3.424 recibieron placebo. La eficacia de la vacuna fue 56,5% (IC 95% 43,8 a 66,4). Y fue superior en los participantes con inmunidad previa para dengue. La eficacia de la vacuna para fiebre hemorrágica por dengue fue 88,5% (IC95% 58,2 a 97,9). La eficacia respecto de la hospitalización por dengue fue de 67,2% (IC95% 50,3 a 78,6). CONCLUSIONES: DengvaxiaNR es la primera y única vacuna aprobada para prevención de dengue a nivel mundial. Es una vacuna con un perfil de seguridad adecuado. Se encuentra aprobada para su uso en niños mayores de 9 años y adultos hasta la edad de 45 años. Los estudios han sido realizados en poblaciones endémicas para Dengue. Según el ministerio de Salud de la Nación, la Argentina no es un país endémico para dicha enfermedad. En poblaciones con elevada prevalencia de inmunidad previa para algún serotipo viral, la vacuna demostró ser segura y eficaz para prevenir la enfermedad y sus formas graves. En nuestro país no está incluida en el calendario de vacunación obligatoria.

Cannabinoides y epilepsia / Cannabinoids and epilepsy

INTRODUCCIÓN: La epilepsia afecta a alrededor de 65 millones de personas en el mundo, con una incidencia de 20-70 casos nuevos por 10.000 individuos por año. En la actualidad, existen múltiples tratamientos antiepilépticos, pero ninguno de ellos es curativo. El 30% de los pacientes son resistentes a los tratamientos antiepilépticos convencionales y presenta cuadros graves con mal pronóstico. En la actualidad, se observa una creciente presión por parte de los pacientes, familiares y de la sociedad en general para buscar alternativas terapéuticas no tradicionales para este tipo de cuadros, sumados a la información fácilmente accesible y al rol preponderante de las redes sociales y de los medios de comunicación. En este contexto, los cannabinoides se posicionan como una opción terapéutica a considerar en estos pacientes; ello obliga a analizar, desde una perspectiva científica, la evidencia disponible sobre efectividad y seguridad de la utilización terapéutica del cannabis o de sus derivados en el tratamiento de la epilepsia. Los dos principales cannabinoides biológicamente activos son el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). El THC es el compuesto psicoactivo más abundante en la planta, siendo el responsable de los cambios cognitivos y en la sensopercepción comúnmente asociados con el consumo de marihuana. La tolerancia y los efectos psicoactivos del THC son los factores críticos limitantes en el avance del potencial uso clínico del THC. El CBD posee baja afinidad por los receptores CB1 y CB2, actúa contrarrestando algunos efectos psicoactivos del THC y mejora su tolerabilidad. Presenta efecto anticonvulsivante, antiinflamatorio y antitumorigénico. Debido a la ausencia de propiedades psicoactivas, la baja tasa en la que se desarrolla tolerancia, su buen perfil de seguridad en humanos, así como su eficacia en los estudios preclínicos y algunos resultados alentadores en las fases clínicas, sugieren que podría ser un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de la epilepsia. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de los cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia en pacientes de cualquier edad. MATERIAL Y METODO: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras clave: cannabi* AND epilepsy y cannabinoids AND epilepsy. Límites: Seres humanos, sin restricción de lenguaje. Se exploraron bases de datos Cochrane Collaboration, PubMed, Biblioteca Virtual en Salud (BVS), Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, UNIVADIS, JAMA Network, Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, PROSPERO, Clinicaltrials.gov y búsqueda manual. Se incluyeron 10 estudios de 634 encontrados, publicados entre 1974 y 2016 (3 revisiones sistemáticas, 6 estudios descriptivos y un ensayo clínico controlado) con los siguientes puntos finales: reducción en la frecuencia de convulsiones (la cual fue definida en algunos estudios como proporción de pacientes libres de convulsiones durante 12 meses, o tres veces el intervalo más largo sin convulsiones y/o proporción de pacientes que presentan reducción del ≥50% en la frecuencia de las convulsiones durante el período de mantenimiento) y eventos adversos. CONCLUSIONES: El uso de CBD en formulaciones estandarizadas y controladas (obviamente, esto excluye a las preparaciones caseras), en una concentración del 99% y nunca menor al 96% con respecto al THC, como tratamiento adyuvante en la epilepsia refractaria o fármacorresistente en niños y jóvenes, ha demostrado tener efecto anticonvulsivante principalmente en crisis motoras y debe considerarse como una opción efectiva y segura en el tratamiento de este tipo de pacientes. Más allá de su probada eficacia anticonvulsivante, permite en la mayoría de los casos reducir la dosis de otros fármacos anticonvulsivantes y sus efectos adversos, lo que resulta en mejoría de la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores. El uso medicinal de los cannabinoides y sus compuestos no adictivos deben ser considerados dentro del arsenal terapéutico de uso controlado, en el tratamiento de la epilepsia refractaria.

Cidofovir / Cidofovir

INTRODUCCIÓN: La cistitis hemorrágica (HC) es una complicación grave del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) y presenta una incidencia variable del 7 al 70%(1). Generalmente, la HC es una complicación dolorosa que prolonga la internación, aumenta el requerimiento de transfusiones de sangre y en sus formas severas puede causar obstrucción del tracto urinario. La ocurrencia de HC ha sido asociada con mayor mortalidad. Los factores predisponentes, incluyen: HSCT alogénico, edad avanzada en el trasplante, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), trombocitopenia, coagulopatía e infección viral. Las HC se clasifican en dos tipos: (1) inicio temprano, que ocurre dentro de las primeras 48 a 72 horas después de HSCT y generalmente debido a los efectos tóxicos de la quimioterapia; (2) inicio tardío, ocurre luego de 72 horas, usualmente de causa infecciosa, particularmente el virus BK (BKV)(2). La HC asociada al virus BK (BKV-HC) es una complicación frecuente luego de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas. De acuerdo a su presentación clínica, se clasifica en diferentes grados de severidad: Grado I: Hematuria microscópica; Grado II: Hematuria macroscópica; Grado III: Hematuria macroscópica con presencia de coágulos en orina; Grado IV: Hematuria macroscópica con presencia de coágulos en orina y alteración de la función renal secundaria a obstrucción de las vías urinarias. TECNOLOGÍA: El cidofovir es un nucleósido análogo de citosina activo contra varios virus ADN. Ejerce una inhibición selectiva en la síntesis de ADN, suprimiendo la replicación viral. La EMA (European Medicines Agency) y la FDA (Food and Drug Administration) lo aprobaron para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida y sin alteración de la función renal. El cidofovir causa nefrotoxicidad con daño a células tubulares proximales y aumento de la creatinina sérica. La nefrotoxicidad es muy frecuente y es dosis dependiente. La mayoría de las veces se recomienda la asociación con Probenecid vía oral para mantener una concentración plasmática útil de cidofovir que permita su administración semanal, disminuyendo la penetración y acumulación del cidofovir en las células renales y así atenuar su nefrotoxicidad. La modalidad de tratamiento varía en dosis y vías de administración. La vía intravesical se usa en casos de viruria con baja viremia y daño renal previo, aunque su efectividad es cuestionada. Por vía endovenosa, se usa en una dosis variable de 0,5 a 5 mg/kg, una o dos veces por semana. La elección de dosis y frecuencia depende de la severidad del cuadro y fundamentalmente, de la nefrotoxicidad. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de cidofovir en la HC por BK virus post HSCT. DISCUSIÓN: El cidofovir constituye una tecnología sanitaria experimental para el tratamiento de la HC-BKV. Se han utilizado diferentes dosis y vías de administración. La evidencia disponible sugiere que su eficacia para el tratamiento oscila entre el 60 y 100%. En el diseño de los estudios se constata que sólo en uno fue comparado vs tratamiento convencional pero fue un estudio descriptivo de dos grupos independientes. En este estudio, el cidofovir no fue superior en respuesta clínica ni en duración de la HC. La respuesta clínica de la HC en cuanto a disminución de hematuria, eliminación de coágulos y disuria, no siempre correlaciona con una significativa disminución de la carga viral en sangre o en orina. La mitad de los pacientes pos-trasplante presenta viruria y no desarrollan HC. Este aspecto no permite definir con absoluta certeza el grado de responsabilidad del virus ni del cidofovir en el desarrollo de la HC y su tratamiento. Se describen varios eventos adversos pero el más importante y serio, es la nefrotoxicidad que se relaciona con las dosis utilizadas y la duración del tratamiento. La función renal basal y la viruria/viremia deben ser tenidas en cuenta en la prescripción y vía de administración del cidofovir. Los criterios de elección de la ruta de administración local o sistémica no fueron expresamente definidos pero se relacionan con la ubicación del virus, la nefrotoxicidad y la función renal previa. El contexto peri-trasplante agrega varios tratamientos potencialmente nefrotóxicos que se suman al cidofovir y a la nefropatía derivada de la obstrucción urinaria por HC, lo que impone la necesidad de un extremo cuidado para la función renal. RECOMENDACIONES: El cidofovir es una opción terapéutica en el tratamiento de la HC-BKV y requiere control estricto de la función renal dado el alto riesgo de nefrotoxicidad. Es por ahora un tratamiento experimental. Su uso adecuado y en ámbito adecuado, es de estricta responsabilidad del médico tratante.

Midostaurina en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda / Midostaurina en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

INTRODUCCIÓN: La leucemia mieloide aguda es la segunda forma más común de leucemia y la causa más frecuente de muerte relacionada con leucemia en Estados Unidos. La incidencia de LMA aumenta con el avance de la edad y el pronóstico empeora sustancialmente con el aumento de esta. La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer en el cual la médula ósea (MO) produce de manera anormal mieloblastos, glóbulos rojos y plaquetas. El tabaquismo, el tratamiento previo con quimioterapia, la exposición a la radiación y las sustancias químicas como el benceno, pueden constituir factores de riesgo para el desarrollo de LMA en adultos. Los trastornos genéticos, tales como la anemia de Fanconi, el síndrome de Shwachman, el síndrome de Diamond-Blackfan y el síndrome de Down, se asocian con un aumento del riesgo de presentar LMA. Dicha leucemia puede presentarse como resultado de la progresión de otros tipos de enfermedades, como la policitemia vera, la mielofibrosis primaria, la trombocitemia esencial y los síndromes mielodisplásicos (SMD). EPIDEMIOLOGÍA: La LMA es el tipo de leucemia aguda más común en los adultos. La frecuencia de LMA entre los 30 y 34 años es alrededor de 1 caso por cada 100,000 personas y entre los 65 y 69 años alrededor de 10 casos por cada 100,000 personas, la incidencia continúa aumentando en mayores de 70 años con un pico entre los 80 y 84 años. TECNOLOGÍA: El FLT3 es un receptor de tirosin-kinasa tipo III expresado en las células hematopoyéticas inmaduras que actúa como mediador clave de la hematopoyesis temprana. Las mutaciones del dominio yuxtamembranoso del gen se encuentran presentes en el 25% de los pacientes con LMA. Estas mutaciones alteran las propiedades biológicas de la LMA y se asocian con peor pronóstico. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de la Midostaurina (M) en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda. COMENTARIOS FINALES: De los resultados conocidos del único estudio clínico de Fase III con 717 pacientes, la sobrevida global a 57 meses con Midostaurina, mejoró en 4,6 meses y obtuvieron una reducción del 23% en la probabilidad de morir por cualquier evento. En los otros estudios la tendencia de los resultados es similar. Observando específicamente, la remisión completa se logra en mayor porcentaje en los pacientes FLT3 mutados con Midostaurina, que en los otros grupos. Según los resultados, la Midostaurina se posiciona como una opción terapéutica a considerar en los pacientes con LMA FLT3 mutado.

Nusinersen / Nusinersen

INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Presenta una incidencia mundial descrita entre 1/6.000 y 1/10.000 nacimientos y una tasa de portadores entre 1/35 y 1/50. Es un trastorno autosómico recesivo causado por la alteración (ausencia o mutación) en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1), localizado en la región cromosómica 5q13. El locus AME está duplicado y en la parte más centromérica de este locus existe un gen homólogo conocido como Survival Motor Neuron 2 (SMN2). Mientras el gen SMN1 está siempre alterado en los pacientes y es considerado el determinante de la enfermedad, el gen SMN2 está siempre presente en número de 1 a 5 copias en los afectados. Cuantas más copias de SMN2 haya, en general será más benigno el fenotipo, por lo que se considera al gen SMN2 como un modificador fenotípico. El gen SMN1 produce aproximadamente el 100% de un transcripto y consecuentemente su proteína, que son completos y funcionantes. Mientras que el gen SMN2 genera un 50% de transcriptos que son completos y funcionantes, mientras el 50% restante no lo son. Esta disminución de la cantidad de proteína SMN en las neuronas motoras las hace más sensibles y proclives a su degeneración y muerte. La AME se clasifica en cuatro grupos sobre la base de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443) es un oligonucleótido antisentido actualmente en etapa de investigación clínica para la AME. Es un probable agente modificador de la enfermedad que está diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la cantidad de proteína SMN funcional producida, compensando así el defecto genético en el gen SMN1, la ausencia de proteína SMN protectora y la consecuente atrofia muscular. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Nusinersen en AME tipo 1. COMENTARIOS FINALES: Nusinersen constituye una tecnología sanitaria emergente y experimental para el tratamiento de la AME. La evidencia científica disponible informa eficacia para el tratamiento medido según la escala de HFMSE. El estudio fase 1 publicado incluyó pacientes con AME tipo 2 y 3 pero no tipo 1. Los investigadores consideran que el aumento de 3 a 7 puntos en la escala en el 70% de los pacientes, es clínicamente relevante. El estudio NURTURE obtuvo resultados satisfactorios en pacientes AME tipo 1 en un análisis de datos intermedio, donde demostró un desarrollo motor más compatible con un niño sano. La dosis efectiva de tratamiento hasta ahora es de 9mg intratecal y con un efecto clínico y presencia en el LCR hasta 9 a 14 meses, post aplicación. No se describen eventos adversos de importancia. La información disponible proviene del laboratorio elaborador BIOGEN y IONIS. RECOMENDACIONES: El Nusinersen (SPINRAZANR) constituye un tratamiento experimental, destinado al uso compasivo, exclusivamente a los pocos pacientes con AME tipo 1, 2 ó 3. Debe controlarse su efectividad durante el tratamiento y la aparición de efectos adversos inmediatos y de largo plazo, antes de decidir una nueva aplicación. No se encontró ningún agente terapéutico aprobado en las agencias más importantes, para el tratamiento de esta enfermedad.(AU)

Glucosamina y glucosamina-condroitín sulfato en el tratamiento de la osteoartrosis / Glucosamine and glucosamine-chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis

ANTECEDENTES: La osteoartrosis es la enfermedad más común del sistema músculo-esquelético y constituye la principal causa de discapacidad o invalidez de todas las enfermedades crónicas. Desde 1990 surgen agentes "condromoduladores", muchos de venta libre, con discutido valor terapeútico y creciente demanda inducida por el complejo médico industrial. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de la Glucosamina y de la combinación Glucosamina y Condroitín sulfato en el tratamiento de la osteoartrosis. MÉTODO: Revisión sistemática donde se incluyeron 11 revisiones sistemáticas y metaanálisis, de 106 elegibles, publicados entre 2000 y 2015, con los siguientes puntos finales primarios: dolor evaluado por diferentes escalas, función, rigidez y eventos adversos; puntos finales secundarios: disminución del ancho del espacio articular, evaluación global del paciente y evaluación global del médico. RESULTADOS: Para los puntos finales primarios, las revisiones que ajustaron por sesgos y estratificaron por cada uno de ellos: ICCAs de alta calidad, el ocultamiento y el enmascaramiento adecuado, el análisis por intención de tratar, la independencia de la financiación de la industria y el mayor tamaño de la muestra, observaron un tamaño del efecto de moderado a leve o nulo (índice de Cohen de 0.0 a 0.5) en los grupos tratados con glucosamina o glucosamina-condroitín asociados, cuando se los comparó con placebo o AINES. Otras debilidades metodológicas fueron las diferencias en el periodo de seguimiento entre los participantes, las dosis y vías de administración, el tipo de preparaciones de glucosamina y sesgos de publicación. Esto genera eterogeneidad entre los estudios primarios con un elevado índice de inconsistencia, que tiene potencialidad para desviar la medida común de resultados de los MA. CONCLUSIONES: Para los puntos finales primarios, no hubo diferencias significativas de eficacia al comparar el sulfato de glucosamina contra placebo, aunque parecería mejorar su efecto si está asociada al condroitín sulfato. Tampoco se encontraron diferencias cuando se comparó la glucosamina o su asociación a condroitín sulfato con AINES. Los eventos adversos de la glucosamina, ya sea administrada sola o en combinación al condroitín sulfato, son más infrecuentes y menos serios que los que presentan los AINEs, pero aún no está claro si modifica el metabolismo de la glucosa. El clorhidrato de glucosamina no es efectivo por vía oral. Las evidencias muestran que el efecto de estos compuestos sobre el dolor y la funcionalidad articular es, nulo o leve, por lo que su valor en la clínica es limitado y no agregan valor terapéutico al tratamiento de la osteoartrosis.(AU)

Eficacia y seguridad del tratamiento con gm604 en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica / Efficacy and safety of treatment with gm604 in patients with amyotrophic lateral sclerosis

INTRODUCCIÓN: La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad de causa desconocida del sistema nervioso central, caracterizada por una degeneración progresiva de las neuronas motoras en la corteza cerebral (neuronas motoras superiores), tronco del encéfalo y médula espinal (neuronas motoras inferiores). La consecuencia es una debilidad muscular que avanza hasta la parálisis, extendiéndose de unas regiones corporales a otras. Amenaza la autonomía motora, la comunicación oral, la deglución y la respiración, aunque se mantienen intactos los sentidos, el intelecto y los músculos de los ojos. El paciente necesita cada vez más ayuda para realizar las actividades de la vida diaria, volviéndose más dependiente y habitualmente fallece por insuficiencia respiratoria en un plazo de 2 a 5 años, aunque en el 10% de los casos la supervivencia es superior. En la ELA, las neuronas motoras relacionadas con los movimientos oculares (oculomotores) y los músculos esfinterianos (relacionados con la función genital y urinaria) no se alteran. Tampoco se afecta la sensibilidad superficial ni la profunda, el sistema sensorial, el estado de conciencia, ni compromete el funcionamiento del músculo liso, regulado por el sistema nervioso vegetativo responsable de la inervación de los órganos internos. Esta enfermedad, pese a su escasa prevalencia, constituye un problema importante de salud, dada su gravedad y por el importante sufrimiento que supone para los pacientes, sus familias y la limitada esperanza de vida de los mismos. Su gran capacidad invalidante, la necesidad de cuidados permanentes y cambiantes, la gravedad de sus complicaciones, los cambios en la estructura y la dinámica familiar así como los problemas emocionales y psicológicos que genera, son aspectos complejos e irreversibles de la misma que requieren respuestas muy ágiles, coordinadas y accesibles para el enfermo y su entorno familiar. TECNOLOGÍA: Esta enfermedad, pese a su escasa prevalencia, constituye un problema importante de salud, dada su gravedad y por el importante sufrimiento que supone para los pacientes, sus familias y la limitada esperanza de vida de los mismos. Su gran capacidad invalidante, la necesidad de cuidados permanentes y cambiantes, la gravedad de sus complicaciones, los cambios en la estructura y la dinámica familiar así como los problemas emocionales y psicológicos que genera, son aspectos complejos e irreversibles de la misma que requieren respuestas muy ágiles, coordinadas y accesibles para el enfermo y su entorno familiar. PREGUNTA: ¿En pacientes con ELA, la administración endovenosa (EV) de GM604 en comparación con placebo produce una mejoría clínicamente significativa? DESCRIPCIÓN Y ANÁLISIS DEL ESTUDIO DISPONIBLE: Se trata de un estudio de fase 2 temprana doble ciego, aleatorizado 2:1 que incluyó a 12 participantes portadores de ELA, 8 con tratamiento activo y 4 con placebo. El objetivo primario de este estudio fue medir los cambios en distintos biomarcadores encontrados en el líquido cefalorraquídeo de estos pacientes (SOD1, cistatina C, y Tau). RESULTADOS: No disponibles. Estudio Fase IIA terminado en julio de 2014 y presentado a la FDA en agosto 2014. Genervon no ha publicado los resultados. Sin embargo, emitieron un comunicado de prensa en octubre del 2014 alegando que ellos vieron un efecto "estadísticamente significativo" en los datos clínicos y de los biomarcadores. COMENTARIOS FINALES: Se resumió la evidencia disponible, la opinión de expertos y sociedades científicas y de pacientes relacionadas a ELA y todos coinciden en que no puede evaluarse si la droga es útil y segura hasta el día de hoy. La particular forma en la que se difundieron tempranamente los presuntos beneficios de la droga en cuestión llevó a que se estimara que podría tratarse de una esperanza real para los pacientes con ELA. Transcurridos varios meses desde el impulso inicial para su administración, la ausencia de evidencias válidas cuestiona severamente la racionalidad de esa indicación. Llama la atención que la FDA no se haya expedido en el análisis del estudio Fase II luego de 18 meses, tratándose de un fármaco destinado a beneficiar a pacientes en grave estado, muchos de ellos, desesperante. Tampoco se expidió sobre la solicitud de considerarlo un producto para un procedimiento de aprobación acelerada. Sugirió sin embargo iniciar un estudio Fase III que el laboratorio no ha programado por ahora. El laboratorio GERNERVON comunicó recientemente la opinión positiva sobre GM604 de la Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) y que fue girado a la EMA. Solo el 7% promedio de las opiniones positivas sobre drogas huérfanas son luego autorizadas por EMA para su uso en Europa. Se debe esperar el dictamen de la EMA. European Medicines Agency. RECOMENDACIONES: Intervención no recomendada. No se dispone de resultados de estudios científicos que avalen su indicación. No está autorizado por ninguna de agencia reguladora reconocida.

Usos terapéuticos de los cannabinoides / Therapeutic uses of cannabinoids

INTRODUCCIÓN: Este informe presenta los resultados obtenidos, respecto a la eficacia y seguridad del uso medicinal de los cannabinoides para el tratamiento del dolor crónico, náuseas y vómitos debido a quimioterapia, estimulación del apetito en infección HIV / SIDA, espasticidad debido a esclerosis múltiple o paraplejía, síndrome de Tourette y epilepsia refractaria a los tratamientos convencionales; en pacientes de cualquier edad. MÉTODO: Se seleccionaron 16 revisiones sistemáticas / metanálisis y 2 estudios observacionales. Muchos de los estudios que se incluyeron son de baja calidad metodológica, relativamente corto período de observación- con respecto a las patologías- y escaso número de pacientes para cada punto final aislado. Por lo tanto las conclusiones tienen significado clínico en cuanto a la dirección y tamaño del efecto benéfico pero nula significación estadística en algunas de las condiciones observadas. DOLOR: los canabinoides muestran beneficios leves a moderados para el tratamiento del dolor cuando se los compara con placebo. El THC fumado ha demostrado ser la intervención con mayor efectividad. El nivel de efectividad de los cannabinoides es dosis dependiente y resultan ser opciones muy útiles cuando se asocian a otras alternativas terapéuticas. EPILEPSIA REFRACTARIA: se observó una reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones en el 47% de los pacientes tratados con CBD o su asociación con THC. Puede ser considerada como una alternativa adyuvante en el tratamiento de estos pacientes. ESPASTICIDAD Y ESPASMOS DOLOROSOS EN EM: especialmente el nabiximols, podría tener un rol importante en el manejo de la espasticidad no controlada con las terapéuticas habituales. REDUCCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS: fueron 4 veces más efectivos que el placebo para el control de nauseas y vómitos en pacientes bajo tratamiento quimioterápico. ESTIMULACIÓN DEL APETITO: el acetato de megestrol ha demostrado ser superior a los cannabinoides. REDUCCIÓN DE TICS EN EL SÍNDROME TOURETTE: sin conclusión. CONSIDERACIONES FINALES: Otros puntos finales: depresión, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, glaucoma, trastorno del humor, calidad de vida, ingesta calórica, aumento de peso; no existen evidencias sustentables para su aplicación en estas patologías. Los dos principales fitocannabinoides son: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) el principal constituyente psicoactivo de la planta de marihuana y el cannabidiol (CBD) que tienen muy pocas propiedades psicoactivas y de interés creciente con respecto a su potencial terapéutico. Los sintéticos más usados son: nabilona; dronabinol; ácido ajulémico; nabiximols; levonantradol. CONCLUSIÓN: Los eventos adversos (EA) para todos los puntos finales demostraron un rango de intensidad leve a moderada. Los más frecuentes fueron: mareos, boca seca, náuseas, fatiga, somnolencia, respiratorios y gastrointestinales. No se demostró diferencias de EA entre los distintos tipos de cannabinoides. Todas las conclusiones son débiles en cuanto a la fuerza de la recomendación. Es muy importante la realización de estudios que cumplimenten todos los recaudos metodológicos y un adecuado tamaño muestral para avanzar en el conocimiento sobre el uso medicinal de los cannabinoides.

Pocapavir / Pocapavir

CONTEXTO CLÍNICO: Antecedentes Clínicos Relevantes: paciente de 9 meses de vida, RNT/PAEG con antecedentes de intercurrencias respiratorias recurrentes, desde los 2 meses de vida. Presentó episodio de sepsis por PSEUDOMONA, a los 4 y 6 meses internado en UTIP con compromiso severo del estado general y de SNC (meningoencefalitis, sin rescate de germen). En ambas oportunidades se rescató germen en HMC, cumpliendo el tratamiento antibiótico correspondiente. Dada la severidad de la clínica el paciente es derivado, para valoración inmunológica urgente, constatándose: PANHIPOGAMMAGLOBULINEMIA SEVERA (IgG: 108mg/dl; IgA: 7mg/dl e IgM: 20mg/dl). Dado su cuadro inmunológico se indicó iniciar tratamiento con gammaglobulina humana sustitutiva. Por su compromiso neurológico durante los episodios de sepsis, con LCR alterado y sin rescate de germen y teniendo en cuenta su cuadro inmunológico, se solicitó PCR de enterovirus en materia fecal (2º dosis Sabin 01/02/2016). OTROS DATOS DE LABORATORIO RELEVANTES: Poblaciones Linfocitarias: CD3: 92%; CD4: 61%(2086); CD8: 42%; CD20: 0%; CD56: 7%. Estudio Molecular: Secuenciación gen BTK: Mutación p.R520X (c.1558C>T, g.65419C>Y) en estado homocigota, en el exón 15 del gen BTK. Estudio Molecular (en la madre): Secuenciación gen BTK: Mutación p.R520X en estado heterocigota, en el exón 15 del gen BTK. Portadora de la enfermedad de agammaglobuulinemia ligada al cromosoma X. EVOLUCIÓN: A pesar del tratamiento con gammaglobulina endovenosa a altas dosis manteniendo niveles recomendados de IgG sérica para infecciones por enterovirus más gammaglobulina oral, el paciente no sólo mantiene positiva la excreción de enterovirus en materia fecal sino que presenta elevación de transaminasas desde abril. RESPUESTA: La presencia del Virus Polio y su excreción crónica en pacientes con inmunodeficiencias graves representa un riesgo individual y comunitario, referido a la erradicación definitiva de su circulación. La enterovirosis crónica puede causar inflamación en casi cualquier órgano de la economía, pero en la agammaglobulinemia, se manifiesta con más frecuencia como dermatomiositis o meningoencefalitis crónica. Se calcula que el 1% de los pacientes con esta inmunodeficiencia son excretores crónicos del virus. Al momento actual sólo dos antivirales en investigación, uno de ellos el Pocapavir y el otro un análogo del rupintrivir, mostraron efectividad como antivirales polio y con distintos mecanismos de acción. Algunos autores afirman que para mejorar la efectividad y evitar resistencia, deberían administrarse juntos. Ambas drogas están en etapa experimental muy temprana en humanos. El Pocapavir demostró eficacia en un caso de sepsis neonatal por enterovirus Coxsackie B3. También se lo postula como la única alternativa que se puede agregar a pacientes inmunodeficientes que no erradican el polio virus con el tratamiento de gammaglobulina IV. Se ha comunicado que resultaría efectivo para detener la excreción fecal de virus a los cinco días de iniciado el tratamiento. Sin embargo, es aún incierto el período de uso, su dosis exacta y sus efectos adversos. Su efectividad se probó en wild-type poliovirus, pero no en las cepas mutadas. De cualquier manera uno de los efectos buscados es evitar la replicación y mutación del virus en los excretadores crónicos. El Pocapavir constituye un tratamiento experimental, destinado al uso compasivo, exclusivamente a los pocos pacientes con inmunodeficiencia que siguen excretando polio virus a pesar del tratamiento habitual. Debe controlarse su efectividad durante el tratamiento y la aparición de resistencia viral al agente. No hay ningún antiviral antipolio aprobado en ninguna agencia del mundo. La información disponible proviene del laboratorio elaborador de ambos antivirales, the Rockville, Maryland-based Biotech firm ViroDefense.

Bevacizumab para degeneración macular húmeda del adulto eficacia, efectividad, seguridad, costo-efectividad / Bevacizumab for adult wet macular degeneration efficacy, effectiveness, safety, cost-effectiveness

SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA: Teniendo en cuenta el creciente número de personas mayores de 70 años de edad, la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMH) está aumentando en importancia como causa de ceguera, siendo hoy la principal causa de esa patología en los países desarrollados y la tercera causa en todo el mundo. Es el principal motivo de pérdida de la visión central luego de los 55 años. El 85% son del tipo secas o atróficas y el 15% son exudativasproliferativas y esta exige ser tratada. Se desarrollan en forma independiente en cada ojo pero en el 50% de los casos, terminan afectados ambos. Es infrecuente en menores de 55 años y su prevalencia aumenta de manera exponencial a partir de los 65 años. La prevalencia global se estima en el 1% para personas entre 65 y 75 años, 5% entre 75 y 82 años y del 13% para mayores de 82 años. La Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé que la incidencia de la degeneración macular asociada a la edad aumentará en los próximos años debido al envejecimiento de la población. Según un consenso argentino, el factor principal de riesgo es sin duda, la edad del paciente. En efecto, la prevalencia es de 0,17% entre los 55 años y los 64 años y 5,8% en mayores de 85 años. A la edad le siguen en orden de importancia, la herencia genética y el tabaquismo. Para estimar la prevalencia y costos aproximados a modo de ejemplo para Argentina hemos tomado una cifra hipotética del 10% de la población mayor de 60 años. El cálculo sirve sólo a los fines prácticos comparativos y no se ajustan a la situación exacta. Pirámide poblacional según censo 2010 Argentina: Población total: 40.117.096. El 14,3% tiene más de 60 años = 5.720.000. El 10% sufre MDA y de ellas, el 15% es húmeda: 572.000 y de ellas, 85.800 podrían estar en tratamiento hoy. De ello resulta que 85.800 personas teóricas representarían 120.000 ojos. IMPLICANCIA SANITARIAS Y PARA EL SISTEMA DE SALUD: Los costos sociales asociados con DMH pueden incluir los costos directos tangibles de la detección, el tratamiento y en menor medida, la rehabilitación. Esta combinación se ha estimado para EE.UU. en un costo mínimo de U$D 7.150 por persona/año. Más allá de los costos económicos, la DMH tiene consecuencias emocionales graves para los que pierden la visión, sus familias y cuidadores. Hay riesgo significativo de aislamiento y depresión y sus familiares experimentan sentimientos de culpa, miedo y enojo. CONSIDERACIONES FINALES: Los estudios realizados han generado evidencia suficiente para afirmar que el BZM es similar y no inferior al RZM en eficacia y efectividad para el tratamiento de la DMH y no inferior en seguridad, a un costo aproximado 40 veces menor. La ampliación y facilitación del acceso al tratamiento para la población afectada tendrá un impacto rápido en reducir la incidencia de ceguera en personas de edad. Las sociedades científicas especializadas se han pronunciado al respecto a favor del uso de BZM intra-vítreo para la DMH y su uso fuera de ficha técnica (off label) se realiza ininterrumpidamente en muchos países del mundo desde el año 2006. Tomando en cuenta la epidemiología de la enfermedad, su incremento paulatino y acumulativo, el largo tratamiento, las consecuencias en discapacidad y el acceso al tratamiento más costo-efectivo, el uso de BZM es una opción razonable y segura.

Seguridad y eficacia del cigarrillo electrónico en la práctica clínica / Safety and efficacy of the electronic cigarette in clinical practice

ANTECEDENTES: : Fumar es el principal factor de riesgo prevenible de enfermedad crónica y muerte en el mundo y la nicotina es la principal sustancia adictiva presente en los productos del tabaco. En la actualidad existen tratamientos efectivos para dejar de fumar, incluyendo las terapias de bloqueo y de reemplazo de nicotina que han sido evaluadas y aprobadas por la ANMAT y la mayoría de las agencias regulatorias del mundo. Los cigarrillos electrónicos (CEs) han sido introducidos en el mercado como una alternativa para dejar de fumar o reducir el consumo de tabaco. Estos dispositivos producen vapor por calentamiento de un líquido, mediante una batería, el cual es inhalado por el usuario simulando el acto de fumar. No tienen tabaco, pero sí nicotina, por lo cual no se inhala sólo vapor de agua, sino muchas sustancias en una dosis individual desconocida. OBJETIVO: Evaluar la seguridad del uso del cigarrillo electrónico (CE) y su eficacia como intervención para dejar de fumar. MÉTODO: Se llevó a cabo una revisión sistemática donde se incluyeron 7 estudios de 111 encontrados, que evaluaron la seguridad y eficacia del CE. Los puntos finales fueron cesación a 6 meses y eventos adversos (EA), publicados hasta el 14 de octubre de 2016. La cesación se definió como abstinencia completa de cigarrillos reportada por el paciente durante un tiempo de seguimiento de al menos 6 meses. RESULTADOS: Las RS y MA analizados contienen importantes deficiencias metodológicas: cesación a corto plazo, alto riesgo de sesgo, pobre calidad de los estudios publicados e incluidos y conflicto de intereses, que no permiten sostener conclusiones definidas. Se identificaron sólo dos ICCAs que evalúan seguridad y eficacia para dejar de fumar, para un periodo adecuado de cesación (≥ 6 meses). Bullen et al comparando CE vs parches de nicotina no mostró diferencias entre ambas intervenciones: DAR 1,51 (IC 95% -2,49 a 51,51). Tampoco en CE de nicotina versus los CE con placebo: DAR 3,16 IC 95% -2,29 a 8,61. La tasa de incidencia de efectos adversos (EA) para los CEs con nicotina vs parches es 1,05, IC95% 0,82 a 1,34, p=0,7. Caponetto et al para cesación no mostró diferencias entre las 3 ramas del estudio a las 52 semanas de seguimiento, P=0,59. La reducción para el mismo tiempo de seguimiento fue evaluada mediante la prueba de rangos de Wilcoxon (según protocolo) que mostró una P=0,0001. Con las limitaciones mencionadas, las RS y MA demostraron prácticamente lo mismo. RECOMENDACIONES: La ANMAT ratifica la decisión adoptada mediante la Disposición 3226/11 de prohibir la importación, distribución, comercialización y la publicidad o cualquier modalidad de promoción del cigarrillo electrónico en todo el territorio nacional, debido a la escasa evidencia sobre la eficacia y seguridad a largo plazo del cigarrillo electrónico.(AU)